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Pharma/GLP-Kalibrierung

Gibt es den Begriff eigentlich wirklich?
Bei der Suche nach den beiden Begriffen "GLP" und "Kalibrierung" im Internet liefern Suchmaschinen als erste Treffer verschiedene Kalibrierservices, insbesondere zur gravimetrischen Kalibrierung von Pipetten. Man könnte also meinen, dass die Gute Laborpraxis (GLP), die in Deutschland im Chemikaliengesetz (ChemG) geregelt ist, von Laboratorien eine spezielle GLP-Kalibrierung fordert. Ein Blick in den Gesetzestext schafft vorerst Klarheit:

ChemG, Anhang 1 zu §19a, Absatz 1:

"4    Geräte, Materialien und Reagenzien

1)    Geräte, einschließlich validierter computergestützter Systeme, die zur Gewinnung, Erfassung und Wiedergabe von Daten und zur Kontrolle der für die Prüfung bedeutsamen Umweltbedingungen verwendet werden, sind zweckmäßig unterzubringen und müssen eine geeignete Konstruktion und ausreichende Leistungsfähigkeit aufweisen.

2)    Die bei einer Prüfung verwendeten Geräte sind in regelmäßigen Zeitabständen gemäß den Standardarbeitsanweisungen zu überprüfen, zu reinigen, zu warten und zu kalibrieren. Aufzeichnungen darüber sind aufzubewahren. Kalibrierungen müssen, wo notwendig, auf nationale oder internationale Messstandards zurückgeführt werden können."

Man kann also sagen, dass die gut dokumentierte und auf Messstandards (Normale) zurückgeführte Kalibrierung  den GLP-Anforderungen entspricht. Oder anders ausgedrückt: eine rückgeführte Kalibrierung nach dem Stand der Technik genügt für GLP ebenso wie für akkreditierte oder zertifizierte Labore. Zwar weist GLP nochmal besonders auf die aufzubewahrenden Aufzeichnungen hin (manche behaupten ja auch, GLP stehe in Wirklichkeit für Giant Lot of Paper), aber nachvollziehbare Dokumentation kann letzten Endes auch als Stand der Technik betrachtet werden.

Spezielle Regelungen für Waagen und Pipetten?
Zu beachten ist jedoch: die Forderungen im ChemG sind allgemein formuliert und gelten für alle Typen von Geräten. Spezielle Regelungen für Waagen oder Pipetten gibt es dort nicht. Dennoch haben sich - gerade bei der Kalibrierung von Pipetten - in den letzten Jahren Begriffe wie „GLP-Kalibrierung“ oder „Pharma-Kalibrierung“ in der Laborsprache festgesetzt. Woher kommt das?

Audits und Inspektionen
In behördlichen Inspektionen haben es sich viele Inspektoren in den letzten Jahren immer mehr zur Regel gemacht, die Kalibrierung von Geräten zu überprüfen. Dabei stießen sie natürlich auch immer wieder auf reparierte und neu justierte Geräte – gerade auch bei den mittlerweile weit verbreiteten und schmutz- und verschleißanfälligen Kolbenhubpipetten. Dass diese Pipetten nach Reparatur und Justierung wieder korrekt funktionieren und dass dies auch noch in einem Kalibrierzertifikat dokumentiert ist, gibt dem Labor Sicherheit und erfreut die inspizierende Person.

Retrospektive Risikobetrachtung
Aber jetzt kommt der tückische Gedanke: vor Reparatur oder Justierung hat die Pipette ja nicht richtig funktioniert, so dass vermutlich oder sicherlich falsche Volumina dosiert wurden. Selbst vor einer Reinigung oder Wartung kann die Pipette fehlerhaft gewesen sein. Also muss eine retrospektive Risikobetrachtung gemacht werden, um heraus zu finden, ob und welche Fehler oder Schäden entstanden sein könnten und welche nachträglichen Maßnahmen ergriffen werden müssen – das kann von Korrekturberichten über Warnung an Kunden bis zu Chargensperrung und Produktrückruf gehen.

Aus dieser Schlinge kann man sich argumentativ nur befreien, wenn man
•    erstens dokumentiert hat, mit welcher Pipette welche Dosierung gemacht wurde – sonst müssen immer alle Ergebnisse des Labors in Zweifel gezogen werden und
•    zweitens bekannt ist, wie groß der Dosierfehler vor Reinigung, Wartung, Reparatur oder Justierung gewesen ist, denn dann kann man eine quantitative Abschätzung machen und bei kleinen Abweichungen (das ist ja zum Glück der Regelfall) müssen weder Berichte korrigiert noch Produkte gesperrt oder gar zurückgerufen werden.

Die Lösung: Eingangs- und Ausgangskalibrierung
Der Dosierfehler vor Reinigung, Wartung, Reparatur oder Justierung ist aber nur bekannt, wenn vorsorglich eine Eingangskalibrierung schon vor Reinigung und Wartung gemacht wurde – denn selbst bei einer Wartung oder Innenreinigung einer Pipette können Dosierabweichungen beseitigt werden. Natürlich müssen die Ergebnisse dieser Eingangskalibrierung genauso belastbar und gut dokumentiert sein wie bei der "Ausgangskalibrierung".

Vorher-Nachher-Vergleich hält jeder GMP- oder GLP-Inspektion Stand
Man hat also pro Gerät bzw. Pipette zwei Kalibriervorgänge und zwei Kalibrierzertifikate und somit den doppelten Messaufwand (allerdings werden bei der Eingangskalibrierung auch weniger Messwerte, in der Regel 4 statt der in der DIN EN ISO 8655 geforderten 10 akzeptiert; hierfür hat sich der Begriff "Quick-Check" eingebürgert). Genau dieses Vorgehen mit einem Vorher-Nachher-Vergleich hält nun jeder GMP- oder GLP-Inspektion Stand und wird daher als Pharma- oder GLP-Kalibrierung bezeichnet.
Das heißt übrigens nicht, dass man vor solchen Fragen bei Auditoren von Akkreditierungs- oder Zertifizierungsstellen sicher ist, aber die GLP-Welt war hier wohl schneller und deshalb wurde das "Kind" nach ihr benannt.

© Dr. Roman Klinkner, Saarbrücken, September 2014